A partire dal DPCM 29 agosto 2014, n. 171, per la prima volta, i musei e luoghi della cultura del territorio nazionale, non dotati di autonomia, vengono distribuiti in 17 Poli Museali Regionali: tra questi si annovera il Polo Museale del Lazio, competente su 46 musei e luoghi della cultura di Roma e del Lazio, in precedenza assegnati a 11 soprintendenze diverse.
Con la nuova riforma del Ministero introdotta dal DPCM 2 dicembre 2019, n. 169, entrata in vigore il 5 febbraio 2020, l’istituzione delle Direzioni Regionali Musei porta alla nascita di tre nuovi istituti dal precedente Polo Museale del Lazio: la Direzione Regionale Musei Lazio, la Direzione Musei statali della città di Roma e il Museo autonomo Vittoriano e Palazzo Venezia.
Con D.M. n. 22 del 28 gennaio 2020 la Direzione Musei statali della città di Roma viene riconosciuto quale ufficio di livello dirigenziale non generale.
La Direzione Musei statali della città di Roma è operativa dal 31 marzo 2020.
Con il DPCM 15 marzo 2024, n. 57, entrato in vigore il 18 maggio 2024, viene istituito, quale ufficio di livello dirigenziale non generale dotato di autonomia speciale, il Pantheon e Castel Sant’Angelo – Direzione Musei nazionali della città di Roma.
Con il DM 25 settembre 2024 rep. 299 vengono assegnati all’istituto i seguenti luoghi della cultura:
- Castel Sant’Angelo
- Pantheon e Basilica di Santa Maria ad Martyres
- Casa Museo Mario Praz
- Casa Museo Boncompagni Ludovisi
- Casa Museo Hendrik Christian Andersen
- Museo Storico della Liberazione
- Museo nazionale degli strumenti musicali
- Museo Giacomo Manzù
